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2015年04月17日 12:25:43
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多巴胺引起快感的机制和应用
来源:杜新忠戒毒网 作者: 标签:

  多巴胺与物质滥用、抑郁症和精神分裂症的关联已有大量论述,但多巴胺通过快感效应将这三者联系起来,这一点尚不为人们所重视,本文拟对此作一综述,并从生理、通路、快感、滥用、不快5个方面展开。

    一、生理

    1、合成和储存:酪氨酸由饮食蛋白提供,或由苯丙氨酸经肝脏苯丙氨酸羟化酶转换而成,经氨基酸转运体入脑,进多巴胺神经元,经胞浆酪氨酸羟化酶转换成二氢 苯丙氨酸(左旋多巴),再由芳香氨基酸脱羧化酶(多巴脱羧化酶)转换成多巴胺[1]。胞浆多巴胺转运至囊泡,囊泡多巴胺浓度为0.1M。

    2、释放:当作用电位到达时,膜蛋白构造改变,允许Ca2+流入,囊泡与神经末梢或树突融合,通过胞吐作用将多巴胺释入突触间隙。有两种释放方式:一种是 间断性释放,即作用电位(Action potential)到达时一过性释放多巴胺,然后快速回收入神经元;一种是持续性释放,即低水平持续释放多巴胺,此时的多巴胺水平不足以激动突触后膜多 巴胺受体,只能激动突触前膜多巴胺自身受体,抑制间断性释放[1]。

    3、回收和代谢:神经末梢上经转运体或膜内外浓度差,将多巴胺回收入神经末梢,以供再利用。神经胶质细胞和非多巴胺神经元一定程度上也回收和代谢多巴胺,代谢酶包括单胺氧化酶、儿茶酚-O-甲基转移化酶和醛脱氢酶[1]。

    4、多巴胺受体:能结合SCH23390的称为多巴胺D1受体, D1受体与兴奋性核苷酸结合蛋白复合物相互作用,激活腺苷酸环化酶系统;能高亲和性结合丁酰苯类药物(螺哌隆和氟哌啶醇)的称为D2受体,D2受体与抑制 性核苷酸结合蛋白复合物相互作用,抑制腺苷酸环化酶系统。重组DNA技术将这两种受体再分,多巴胺D1样受体再分为D1和D5受体,多巴胺D2样受体再分 为D2、D3和D4受体【1】。

    二、通路

    多巴胺神经元位于中脑与间脑交接处,有3条通路。第一条是黑质-纹状体通路,第二条是中脑-边缘通路,第三条是中脑-皮质通路。

    1、黑质-纹状体通路:黑质-纹状体通路起自黑质致密带,投射至尾核-壳核,该通路激活能增加运动,动物黑质损害能引起运动迟缓和反应时间延长[2]。抗精神病药阻断多巴胺D2受体,表现为锥体外系反应。

    2、中脑-边缘通路:该通路起自腹侧被盖区外侧神经元,多数投射到伏膈核和嗅结节,少数投射到中膈、杏仁核和海马,激动时引起愉快体验,抑制则引起心绪不 良[3]。当睾酮升高时,增加γ-氨基丁酸(GABA)回收,多巴胺突触前膜上的GABAA受体激动不足,导致多巴胺脱抑制性释放,男、女性唤醒和性享受 增加[4]。

    3、中脑-皮质通路:该通路起自腹侧被盖区内侧神经元,投射至前额内侧、鼻周皮质和扣带。当机体暴露有意义的新刺激时,中脑腹侧被盖区释放多巴胺,引起警 觉,当反复暴露该刺激时,机体熟悉后,就不再释放多巴胺[5]。激动额叶皮质与纹状体复合物环路时,反映了兴趣或厌恶的强度[3],即精神动力[1]。多 巴胺增强这种精神动力,多巴胺阻断剂则削弱这种精神动力,表现为情感淡漠和意志缺乏,称为继发性阴性症状。
 
    额叶皮质多巴胺升高时,激动D1受体能改善注意、目标指向行为、犒赏和学习[2]。苯丙胺阻断多巴胺回收,从而激动D1受体,改善认知功能;典型抗精神病 药阻断D1受体,损害认知功能;不典型抗精神病药阻断多巴胺神经纤维突触前膜上的5-HT2A受体,引起多巴胺脱抑制性释放,改善认知功能。

    4、中脑-边缘-皮质多巴胺通路:尽管描述中脑-边缘通路的多巴胺神经元在腹侧被盖区外侧,中脑-皮质通路的多巴胺神经元在腹侧被盖区内侧,但两者还是有 相当大的重叠,故有时统称中脑-边缘-皮质多巴胺通路,其激活能增加精神动力[1]。随着年龄的增加,多巴胺受体减少,这可能解释老人的动力和快感不如青 少年强。

    5、反馈通路:纹状体-黑质神经元和中脑局部环路神经元释放GABA,激动GABAA和GABAB受体,抑制多巴胺神经元。苯二氮卓类药物激活GABAA 受体,通过抑制多巴胺神经元而恶化抗精神病药的锥体外系反应,另一方面,通过肌肉松弛效应而改善锥体外系反应,如此一反一正,故苯二氮卓类药物未推荐为治 疗锥体外系反应[1]。

    三、快感

    1、基底前脑:伏膈核富含多巴胺神经元[3];分为两部分:中央为“核”,边缘为“壳”,壳是杏仁核的延伸部分。活体微透析分析发现,天然犒赏(如食物、 水、性和其他愉快性刺激)增加伏膈核多巴胺释放[1,2]。相反,杏仁核促进害怕行为,而前额皮质则调节总动机,决定行为的反应强度【5】。弗洛伊德爱的 本能、恨的本能和自我,分别可用这三个解剖部位解释,这三个解剖部位的关系可用一个人低头作揖来模拟,双手抱拳相当于伏膈核核部,两前臂相当于伏膈核壳 部,两上臂相当于杏仁核,头部相当于前额皮质,可以这样记:爱的中枢(伏膈核)在中间受到呵护,恨的中枢(杏仁核)在双测护卫,上端有前额皮质在调控。这 三个解剖部位加上嗅结节,称为基底前脑。

    2、犒赏通路: 多巴胺犒赏通路是指腹侧被盖区投射至基底前脑的内侧前脑束[3]。具体地讲,从中脑被盖区投射到前额皮质,激动释放多巴胺,经前额皮质-伏膈核核部谷氨酸 通路激活伏膈核,引起寻药行为。当抑制中脑被盖区、前额皮质和伏膈核这三处的任何一处时,都可阻止寻药行为[5]。

    3、犒赏递质:有两种,一种是多巴胺,与鼓励和准备获得犒赏相关联,如动物交媾前的交配仪式、人类调情的愉快、用药前线索(如看电影上的人注射海洛因)引 起的愉快渴望,表现为一阵激动感、迫切感或渴望感。另一种是阿片类物质,与圆满犒赏相关联,包括镇静、休息和“极乐感”[1]。如急性饮酒能刺激β-内啡 肽释放,引起圆满犒赏[6]。

    4、多巴胺激联:成瘾性毒品刺激多巴胺过量释放→激动多巴胺D1受体→兴奋性核苷酸结合蛋白复合物↑→腺苷酸环化酶↑→环-磷酸腺苷↑→蛋白激酶↑→环- 磷酸腺苷反应成分结合蛋白磷酸化→诱导立即早期基因产物(如cFos)→短期神经形成改变→急性犒赏效应[5]。

    四、滥用

    1、D2受体功能低下:正电子发射计算机断层扫描研究显示,非药物滥用者服利他林(阻断多巴胺转运体),引起快感者脑D2受体基础水平低,不引起快感者脑 D2受体基础水平高[1]。提示当D2受体基础水平低时,提高多巴胺易引起快感。在现实中,基础多巴胺D2功能低下导致快感缺失,他们会通过暴食、性欲过 强、赌博、冒险行为和服成瘾药物(如可卡因、苯丙胺、酒精、大麻、阿片类物质和尼古丁等)刺激多巴胺系统,以保证快感[3]。

    2、用药如何增加多巴胺能:阿片和大麻激动μ受体,从而增加多巴胺能;大麻的活性代谢物是Δ-9-四氢大麻,通过刺激腹侧被盖区而增加伏膈核和前额皮质的 多巴胺释放[7];酒精和苯环乙哌啶通过拮抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体而使多巴胺脱抑制性释放;尼古丁通过激动尼古丁受体而增加多巴胺释放,苯丙胺刺 激多巴胺释放;可卡因阻断多巴胺回收;均增加多巴胺能,引起快感。

    3、易感滥用药物者:在青少年时期,中脑-边缘通路的多巴胺基础水平低下,这种低下可引起厌烦和不满意。当药物诱发多巴胺释放时,其释放量比成人为多,造 成的犒赏效应比成人大,故易感药物滥用。习惯性服用滥用药物后,中脑边缘多巴胺通路发生耐受,同等药量不再引起多巴胺释放增加[8],快感不再出现,需要 更大药量才能引起多巴胺释放增加,再度出现快感。当滥用药物撤退时,多巴胺水平低于基线水平以下[8],引起快感缺失和心绪不良[7],强制病人继续用 药,引起药物依赖。

    4、增加精神症状:许多研究显示,大麻使用障碍的精神分裂症病人治疗合作性低,精神病阳性症状更多,再住院率高,但低剂量大麻能缓解焦虑和抑郁[7]。这 可从机理上得到解释,因为大麻增加多巴胺能,而多巴胺D2受体过度激活能恶化精神分裂症阳性症状;低剂量大麻轻度增加多巴胺能,引起快感,故缓解焦虑和抑 郁。多巴胺激动“犒赏”通路,故拟多巴胺药物可治疗某些药物(如可卡因)依赖 [9]。

    五、不快

    当犒赏通路多巴胺能低下时,引起快感缺失(不能体验到愉快)、情感淡漠(缺乏动机)和心绪不良(感到不满意、不幸福、痛苦、激惹和紧张不安)[3]。

    (一)快感缺失

    1、心境恶劣:假定素质性伏膈核多巴胺能低下导致持续的快感缺失,表现为持续2年以上的心境恶劣。由于青少年时期的基础多巴胺能最低,故青少年起病。当给 予犒赏刺激时,多巴胺一阵释放,引起犒赏效应[7],心境恶劣暂时缓解;犒赏刺激消失,多巴胺再度低下,再次陷入心绪恶劣。即使犒赏刺激持续存在,由于不 再新颖,多巴胺不再释放增加,病人也会再次心绪恶劣,这可解释心境恶劣缘何波动,缘何可有不足2个月的缓解期。
 
    心境恶劣有一个特点,不论用什么抗抑郁药,起初多少有效,过一段时间后效力减退,可能是这些药物作为一种新颖刺激(安慰剂样效应),引起多巴胺一阵释放,时间一长,该刺激不再新颖,多巴胺释放不再释放增加,再次陷入心境恶劣状态。

    2、重性抑郁症:当犒赏通路多巴胺能非常低下时,引起严重的快感缺失,这是抑郁症的一项核心症状[8],重性抑郁症通过物质使用障碍(Substance used disorder)而增加伏膈核多巴胺能,改善快感缺失,其物质使用障碍率比普通社区人群为高(27%:17%)[10]。丁氨苯丙酮抑制去甲肾上腺素和 多巴胺回收,治疗三环抗抑郁药难治的抑郁症有效[11]。

    3、精神分裂症:一些精神分裂症病人服用抗精神病药、活动缺乏、失业、生活在低社交环境中,引起多巴胺能不足,表现为快感缺失或心绪不良,病人选择物质滥 用,以增加多巴胺能,缓解快感缺失和心绪不良[7]。故精神分裂症的物质滥用率是常人的4倍[12],包括酒中毒和大街药物滥用[13],如果服抗精神病 药期间主观幸福感高,则滥用物质率低[7]。

    (二)情感淡漠

    1、淡漠形成:如果遗传或围产期因素导致儿童突触密度低,到青少年期再修剪一次,导致突触联系过度减少;或原来突触密度不低,但青少年期过度修剪,导致突 触联系过度减少。当额叶皮质多巴胺突触联系过度减少时,表现认知障碍(注意和语言表达缺损)、阴性症状(包括情感淡漠)和快感缺失/心绪不良。额叶皮质多 巴胺突触联系过度减少还导致皮质-边缘谷氨酸-γ-氨基丁酸通路功能低下,该通路本来能抑制中脑-边缘多巴胺能通路,当功能低下时,中脑-边缘多巴胺能通 路功能亢进,多巴胺释放增加,过度激动多巴胺D2受体,引起阳性症状(如幻觉妄想)。

    2、预报因素:同源相关假说认为,一种原因(多巴胺能不足)依赖于程度引起多种结果(快感缺失/心绪不良、情感淡漠和阳性症状),则多种结果之间应有相关性。故青少年期的快感缺失可能预示其易感情感淡漠和阳性症状[7]。

    (三)心绪不良

    1、主观体验:精神药物可引起三种主观体验:正性、中性和负性,可卡因、苯二氮卓类药物和许多非法药物引起过强的正性体验(“刺激”或“高潮”),促进其 反复使用,引起依赖和滥用;抗抑郁药引起中性或正性体验,促进治疗依从性;抗精神病药引起负性体验(如心绪不良),导致治疗不依从[3]。

    2、生化机制:精神分裂症伏膈核多巴胺基础水平就低【12】,抗精神病药阻断伏膈核D2受体,引起心绪不良,发生率10%~60%。初步证据表明,当占领 D2受体不足60%时,病人仍处精神病状态,可伴负性主观幸福感;当占领60%~70%时,主观体验最理想,可增加治疗依从性和生活质量;当高于70% 时,则引起心绪不良[7]。

    3、症状影响:van Putten提出,静坐不能和运动不能决定了抗精神病药引起心绪不良的程度,即使是轻微的静坐不能,也能引起心绪不良。一位运动不能的女病人说,我服药后象一个老太,这对我的形象有重要影响[13]。同样,过度镇静也可引起心绪不良。

    4、早期预测:van Putten研究表明,住院精神分裂症病人服氯丙嗪试验剂量,如出现心绪不良,预示后来疗效差。对氨砜噻吨的研究表明,如首服剂量4~24小时内出现心绪 不良,则可能立即或最终不肯服药,进而预后差。因此,当给病人选择抗精神病药时,应考虑病人既往的主观体验报告[13]。

    5、导致后果:心绪不良影响生活质量和功能状态,恶化治疗关系 [13],导致服药不依从[12],后者导致疾病复燃率升高,预后差,甚至引发自杀。不典型抗精神病药的心绪不良少得多。机制可能是:不典型抗精神病药阻 断5-HT2A受体,引起多巴胺脱抑制性释放,部分抵消D2受体的阻断效应。一项为期2年的研究表明,服利培酮组比服氟哌啶醇组的主观体验好,伴现的焦虑 和抑郁少。尽管奥氮平引起的静坐不能较少,但比氟哌啶醇组的主观体验无明显优势[13]。

    参考文献:

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[4]Bruijnzeel AW;Repetto M;Gold Ms Neurobiologi cal mechanisms in addictive [外文期刊] 2004(04) doi:10.1016/j.psc.2004.06.005
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